近幾年,中國農藥新品種登記數(shù)目逐漸增多,但是化學結構具有重大創(chuàng)新的創(chuàng)新藥還是少之又少。基于AI驅動的農藥分子設計可以作為新藥創(chuàng)制研發(fā)的利器,華中師范大學楊光富教授團隊從工具開發(fā)到先導發(fā)現(xiàn),再到新藥創(chuàng)制,經(jīng)歷了農藥創(chuàng)制的全流程,將揭秘以分子設計為主的先進技術與傳統(tǒng)研發(fā)之間是要革命還是要共和,如何權衡兩者的共生之道,農藥分子設計還有哪些問題需要解決？

開展農藥分子設計時,首先需要明確分子設計希望實現(xiàn)的目標是什么,可以從4個維度去思考。 

1、從農藥自身發(fā)展的維度

任何產業(yè)或新生事物的發(fā)展都有一個過程。

以農藥舉例,中國建國初期尚未健全農藥工業(yè),南開大學元素有機化學國家重點實驗室是中國農藥的重要發(fā)源地之一。建國初期,中央把″解決四萬萬人民吃飯的問題″這個重要任務交給時任南開大學楊石先,接受這個任務后,楊石先校長也因此由研究藥物轉行研究農藥。在建國初期,中國農業(yè)生產最迫切的需求是要解決無藥可用的問題。為此,在楊石先帶領下,南開大學迅速推出包括我國第一個工業(yè)化生產的有機磷殺蟲劑馬拉硫磷在內的一系列農藥品種,滿足了當時的農業(yè)生產需求。那時候,勞動力成本低,農業(yè)生產主要是人工除草,農藥也主要是殺蟲劑和殺菌劑,對除草劑的需求不大。而且,建國初期中國還沒有建立農藥登記制度,人們對農藥的認知還非常有限,對安全性關注不足,主要是關注是否有效。因此,當時的研發(fā)目標是,如何發(fā)現(xiàn)對病蟲害有效的產品以及如何實現(xiàn)工業(yè)化生產。認知的不足、監(jiān)管制度的落后,必然導致行業(yè)發(fā)展過程中出現(xiàn)很多問題。

1982年,中國開始實行農藥登記制度,并在2017年新修訂《農藥管理條例》,此后又多次進行了修訂和完善。2017年的修訂可以說是一次重大變化,其指導思想也從過去重點考察有效性期轉變?yōu)橹攸c考察安全性。與此同時,我國逐步禁止生產和使用高毒農藥,2022年9月起,農業(yè)農村部發(fā)布公告,撤銷甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷原藥及制劑產品的農藥登記,禁止生產。2023年3月,農業(yè)農村部發(fā)布公告,決定對甲拌磷、甲基異柳磷、水胺硫磷、滅線磷等4種高毒農藥采取淘汰措施。目前,我國市場上僅有6種高毒農藥。經(jīng)過七十年的發(fā)展,中國農藥行業(yè)整體水平獲得極大提升,整體處于世界先進水平。

所以,看待任何事物,首先要了解它的發(fā)展歷程,從事物發(fā)展的角度來看問題。

2、從科技進步的維度

習近平總書記多次強調科技創(chuàng)新要堅持″四個面向″,其中一個面向就是堅持面向世界科學前沿。因此,我們看農藥行業(yè)的發(fā)展,除了要從農藥自身的發(fā)展來看之外,還要從世界科技的整體進步來看。

上世紀六七十年代,農藥研發(fā)基本上都是采用″合成-篩選″的簡單循環(huán)模式,那時候基本上合成篩選1000個化合物左右就有可能發(fā)現(xiàn)一個新農藥。但是,由于農藥登記要求的變化,人們對農藥性能的要求不斷提高?，F(xiàn)在,國際公認的統(tǒng)計數(shù)據(jù)是,成功開發(fā)一個新農藥,需要合成篩選15.9萬個化合物,耗資2.86億美元,從首次合成到上市平均歷時11.3年。登記門檻的提高,根本原因在于科技進步使得人們對農藥的認知更加科學、全面。

當然,科技進步對農藥研發(fā)的影響也日益深刻,高性能計算、人工智能、大數(shù)據(jù)、生物技術等多學科前沿技術與農藥的結合也越來越緊密,也顯著提高了研發(fā)效率。

3、從農業(yè)生產的維度

我們不能孤立的去看農藥,而要立足農業(yè)生產去看待農藥。農藥是服務于農業(yè)生產的,同時也是投放到環(huán)境中去的一類化學品。這就決定了為什么設計農藥、如何設計農藥、設計什么樣的農藥。

過去,人們可能認為醫(yī)藥研發(fā)是相比農藥研發(fā)更高精尖的技術,這種看法實際上非常片面。農藥研究與醫(yī)藥研究有很多相似之處,更有其自身的特殊性,可以歸結為5性特征：

1)防治對象的多樣性

農業(yè)生產中的有害生物種類繁多,每種有害生物的組織形態(tài)和生長發(fā)育差異極大。以蟲害為例,由于農作物經(jīng)常是多種蟲害同時發(fā)生,因此我們希望殺蟲劑要有盡可能廣譜的殺蟲活性。但是,不同昆蟲的取食方式和繁殖方式都有很大的差異。而且,不同生長期的昆蟲,其生理特點也有很大差異。在開展殺蟲劑的分子設計和應用殺蟲劑時需要充分考慮上述差異,如何實現(xiàn)廣譜性是殺蟲劑分子設計面臨的一大挑戰(zhàn)。

2)保護對象的多樣性

農藥的保護對象是多種多樣的,既有一年生作物,也有多年生作物；既有旱田作物,也有水田作物；既有糧食作物,也有經(jīng)濟作物。不同的作物其生長周期和生理特點均有很大的差異。對于生長周期長的農作物而言,我們希望農藥的代謝半衰期較長,這樣可以最大限度地維持藥效。而對于生長周期短的農作物來講,農藥必須能夠被作物快速代謝,以確保農作物收獲時農藥殘留達標。因此,從保護對象的角度,不同農作物對農藥的性質有不同的要求。

3)環(huán)境生物的多樣性

生物多樣性是自然界的本質屬性。農藥是投放到環(huán)境中的,在防控農業(yè)有害生物的同時,必須對人畜和環(huán)境有益生物安全。近年來農藥的環(huán)境毒副作用引起了全世界的廣泛關注,一些在全世界范圍內廣泛應用的農藥品種因為環(huán)境毒副作用而相繼被禁用。例如,煙堿類殺蟲劑的蜜蜂毒性近年來備受全社會關注,吡蟲啉、噻蟲嗪等因此先后被禁用。所以,如何在有害生物和有益生物之間產生選擇性、最大限度降低農藥對環(huán)境的影響是農藥分子設計首先要考慮的基礎科學問題。任何一種新農藥,即便它的防治效果非常好,但如果不能通過環(huán)境生態(tài)安全風險評估,這款農藥也無法通過審批。

4)環(huán)境生態(tài)的多樣性

農藥噴灑到作物上之后,必須經(jīng)受風吹日曬雨淋,其光穩(wěn)定性、耐雨水沖淋性質是決定藥效的重要因素。農藥進入到土壤和地下水之后,其環(huán)境代謝行為和代謝產物的安全性如何以及代謝半衰期等,關系到農藥分子的環(huán)境安全性,這些也是決定農藥分子能否取得登記的重要因素。正因為如此,同一個農藥品種在不同生態(tài)環(huán)境下的應用效果會差異很大。鑒于環(huán)境生物的多樣性和環(huán)境生態(tài)的多樣性,農藥登記試驗中,必須要開展環(huán)境毒理學評價、環(huán)境代謝行為和環(huán)境安全性風險評價,而醫(yī)藥研究是無需開展這些環(huán)境評價的。從這個意義上來講,農藥的安全性評價更為嚴格。

5)使用成本的經(jīng)濟性

醫(yī)藥研發(fā)首要考慮的是安全性和有效性,很少考慮生產成本。但農藥研發(fā)必須要考慮成本,因為農民對農業(yè)投入品的承受能力是有限的。一旦農藥的應用成本超過了農業(yè)生產的實際收益,就失去了市場開發(fā)價值。因此,生產成本的經(jīng)濟性是農藥研發(fā)區(qū)別于醫(yī)藥研發(fā)的另一個顯著特點。

4、從學術創(chuàng)新維度

從實際應用的角度來看,企業(yè)其實并不關心是Me-Too還是First-in-class,他們真正關心的是：研發(fā)出來的新產品是否能夠真正解決生產實際中的問題,是否能夠解決市場痛點,因為這樣的農藥才能夠在市場中受歡迎。醫(yī)藥研發(fā)的根本宗旨是為了解決未滿足的臨床需求。農藥也是一樣,農藥研發(fā)就是為了解決農業(yè)生產中未滿足的有害生物防控需求。能夠解決需求的農藥才是好農藥,能夠解決重大需求的農藥才有可能成為重磅產品。

從學術研究的角度來看,農藥科技工作者追求的是全新靶標、全新結構,因為這體現(xiàn)了學術創(chuàng)新性。但是,如何發(fā)現(xiàn)全新靶標,如何發(fā)現(xiàn)有效的全新結構,挑戰(zhàn)仍舊很大。即便是全新靶標、全新結構,也未必能夠成為重磅產品。此外,從產品登記的角度,全新靶標全新結構產品的登記風險更大,因為很多東西是不可預見的。所以,進行農藥分子設計研發(fā)革命是必須的,過去的一些傳統(tǒng)優(yōu)良的東西也要繼承和發(fā)揚。目前,很多企業(yè)或研發(fā)團隊仍然在使用傳統(tǒng)合成篩選的研發(fā)模式 。如果研發(fā)團隊的行業(yè)經(jīng)驗非常豐富,選擇的體系非常獨特,傳統(tǒng)的研發(fā)模式也有可能發(fā)現(xiàn)性能很好的新農藥,所以并不是說傳統(tǒng)的模式就一定不好?？萍紕?chuàng)新的目的就是為了解決實際問題,工具和手段越多,工作效率就會越高。當然,整合技術路徑提供解決方案也能服務于更多的社會需求。